Jawatan Popular

Pilihan Editor - 2019

Mengimbas ribuan molekul terhadap sasaran kanser yang sukar difahami

Anonim

Penyelidik di Pusat Pengembangan Sains Translasi Nasional (NCATS), sebahagian daripada National Institutes of Health, telah membangunkan sistem untuk mempercepat penemuan sebatian kimia yang menghalang enzim yang terlibat dalam beberapa jenis kanser. Set alat dan kaedah, yang digunakan para penyelidik untuk menguji lebih daripada 16, 000 sebatian, diterangkan dalam satu kertas baru yang diterbitkan dalam Jurnal Kimia Biologi .

iklan


Enzim, NSD2, terlalu aktif dalam kanser seperti leukemia limfoblastik akut dan beberapa jenis myeloma berbilang, jadi menghalang aktiviti NSD2 kelihatan seperti strategi yang menjanjikan untuk merawat keadaan tersebut. Tetapi, setakat ini penyelidik tidak dapat mencari bahan kimia yang boleh menyekat NSD2 walaupun dalam tiub ujian di makmal, lebih kurang untuk menguji sebagai calon dadah dalam model hidup.

"Terdapat kekurangan jumlah probe kimia yang tersedia, molekul seperti dadah, untuk membantu mengkaji fungsi (NSD2), " kata Matthew Hall, saintis NCATS yang mengawasi kerja baru.

Sebahagian daripada sebab sukar untuk mengetahui inhibitor kimia NSD2 adalah bahawa enzim ini sukar untuk digunakan di makmal. NSD2 mengubah histones, protein di sekeliling mana DNA luka. Atas sebab-sebab teknikal, para saintis biasanya akan mempelajari aktiviti semacam ini menggunakan fragmen enzim dan fragmen protein histone. Tetapi NSD2 berfungsi hanya pada nukleosom keseluruhan: unit protein histon dalam kombinasi dengan DNA.

"(NSD2 dan protein yang serupa) sangat pemilih, kerana mereka lebih suka hanya bertindak pada nukleosom keseluruhan, " kata Hall. "Mereka sombong apabila datang ke apa yang mereka sanggup berinteraksi."

Berkolaborasi dengan Bioteknologi Reaksi Biologi, tim Hall, termasuk pengarang utama Nathan Coussens, menguji ujian makmal yang melibatkan seluruh nukleosom yang dapat digunakan untuk melihat apakah NSD2 mampu memodifikasi protein histone dengan adanya berbagai senyawa. Komponen yang diuji pasukannya berasal dari perpustakaan bahan kimia bioaktif NCATS.

Tetapi mencari sebatian yang kelihatan menghalang aktiviti NSD2 hanya permulaan. Untuk mengesahkan bahawa bahan kimia yang dikenalpasti dalam skrin besar awal memang merupakan inhibitor bona fide yang boleh dipercayai dan direkabentuk untuk melaksanakan fungsi ini dalam kajian penyelidik masa depan, pasukan NCATS perlu menggunakan pelbagai jenis kaedah biokimia untuk mengesahkan aktiviti setiap kompaun.

"Kami menyaring 16, 000 molekul, dan kami mendapat 174 hits, tetapi itu tidak bermakna mereka semua benar-benar bekerja, " kata Hall. "Apabila kita melepaskan diri (kaedah penyaringan tambahan), kita akan turun ke 44 molekul. Anda mengasingkan calon keluar dari skrin anda dengan penuh semangat menanyakan molekul anda untuk membuktikannya kepada anda."

Dengan beberapa molekul yang kini telah membuktikan diri mereka dalam pusingan penyaringan ini, pasukan Hall berharap dapat meneruskan pencarian perencat NSD2 yang boleh dipercayai sebagai alat penyelidikan dan kemudian, di samping jalan raya, mungkin sebagai ubat-ubatan.

"Kami sedang dalam proses merancang untuk menyaring ratusan ribu molekul untuk mencari molekul yang boleh dioptimumkan untuk menghalang NSD2 dan menyebarkannya kepada komuniti penyelidikan, " kata Hall.

iklan



Sumber Cerita:

Bahan yang disediakan oleh Persatuan Biokimia dan Molekul Amerika . Nota: Kandungan mungkin diedit untuk gaya dan panjang.


Rujukan jurnal :

  1. Nathan P. Coussens, Stephen C. Kales, Mark J. Henderson, Olivia W. Lee, Kurumi Y. Horiuchi, Yuren Wang, Qing Chen, Ekaterina Kuznetsova, Jianghong Wu, Sirisha Chakka, Dorian M. Cheff, Ken Chih-Chien Cheng, Paul Shinn, Kyle R. Brimacombe, Min Shen, Anton Simeonov, Madhu Lal-Nag, Haiching Ma, Ajit Jadhav, Matthew D. Hall. Pemeriksaan tinggi melalui substrat nukleosom mengenal pasti inhibitor molekul kecil methyltransferase lysine manusia histone NSD2 . Jurnal Kimia Biologi, 2018; 293 (35): 13750 DOI: 10.1074 / jbc.RA118.004274